克罗恩病患者，如何延长无炎症缓解期？新疗法前景可期

克罗恩病(Crohn's disease,CD)是炎症性肠病(IBD)的一种，以肠组织区域的透壁急、慢性炎症为特征，通常累及末端回肠。这种病在大多数情况下会周期性复发，但目前还没有治愈的方法。

日前，由慕尼黑工业大学(TUM)领导的一个研究小组在微观水平上发现了一种标志物，可以用来识别近期内有高概率出现炎症复发的克罗恩病患者。这有望让早期干预治疗成为可能。

克罗恩病是由多种遗传危险因素和环境因素共同作用，导致机体对共生菌群的免疫应答紊乱。肠道上皮作为微生物群与宿主之间的交界面，对肠道内环境的稳定起着至关重要的作用，在炎症条件下，肠上皮细胞(IEC)亚型，包括杯状细胞和潘氏细胞(PCs)常出现数量减少。

潘氏细胞(PCs)位于小肠的隐窝底部，处于富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体(Lgr)隐窝基础柱状(CBC)肠干细胞(ISC)之间，并通过分泌抗菌肽(AMPs)，如溶菌酶、防御素(cryptdins)、血管生成素4(Ang4)和分泌性磷脂酶A2，帮助清除病原体并塑造肠道菌群。

克罗恩病患者的小肠隐窝。资料来源：TUM

▲ 肠干细胞与潘氏细胞的相互作用

干细胞对于组织的维持和再生是必不可少的。肠道内的肠干细胞与潘氏细胞混杂在一起。潘氏细胞负责局部免疫防御，并创造一个干细胞可以生长的环境，因此被称为干细胞生态的守护者。

肠道干细胞的代谢是通过细胞内的线粒体来实现的。研究小组通过分析克罗恩病患者的肠上皮细胞，并将其与小鼠模型结果进行比较发现，慢性炎症过程会抑制细胞的新陈代谢，并导致这些干细胞的功能丧失。

克罗恩病患者的潘氏细胞较少，而且功能受限。研究小组研究了潘氏细胞发生变化的原因，并试图确定在这种情况下干细胞代谢的重要性。除动物实验外，研究人员还分析了克罗恩病患者的肠道活组织切片，对干细胞生态位进行了细致入微的描述。6个月后，患者的肠道再次接受内窥镜检查，重点寻找炎症迹象。

▲ 用干细胞预测克罗恩病复发

研究表明，在那些6个月后出现炎症复发症状的患者中，干细胞生态的微观改变尤其普遍。

这些干细胞生态的变化是炎症发生的一个非常早期的指标，可用来评估小肠原病变部位切除后疾病复发的可能性。

▲ 恢复肠干细胞功能

在人类和小鼠模型中，潘氏细胞和干细胞的改变与线粒体功能的下降相一致。鉴于线粒体呼吸功能的下降会导致干细胞生态位的改变，研究人员使用了一种用于癌症治疗的物质“二氯乙酸(DCA)”，来增强线粒体的呼吸功能。

DCA诱导的细胞代谢的改变能够恢复炎症小鼠肠道干细胞的功能，体外培养的肠类器官、类器官结构证明了这一点。

▲ 有望延长克罗恩病无炎症期

慕尼黑工业大学生命科学学院的科学家Eva Rath说：“这些发现为延长克罗恩病的无炎症缓解期提供了一种新的治疗方法。”

下一步，科学家们将进一步研究DCA的治疗作用。这种所谓的代谢干预疗法，可以防止干细胞和潘氏细胞的功能丧失，这两者在维持肠道屏障方面着发挥重要作用。这可能有助于预防之后的炎症复发。