肠道细菌影响癌症免疫疗法

Science期刊(2018年1月5日)发布，它有哪些精彩研究呢？

1.Science：重大发现!Sup35的朊蛋白结构域促进细胞适应环境变化

doi:10.1126/science.aao5654

芽殖酵母翻译终止因子Sup35是一种典型的含朊蛋白结构域的蛋白。Sup35形成不可逆的可遗传的聚集体，并且人们已提出这些聚集体可能是一种在芽殖酵母群体中产生可遗传的表型变异的疾病或适应。尽管将近25年前已被科学家们描述过，但是Sup35的朊蛋白结构域和其他的朊蛋白样结构域的生理功能仍是不清楚的。揭示这些功能是理解形成朊蛋白样序列的进化压力和它们的生理和病理变化如何影响细胞适应性(cellular fitness)的先决条件。

在一项新的研究中，来自德国马克斯普朗克分子细胞生物学与遗传学研究所的研究人员证实Sup35的朊蛋白结构域促进这种翻译终止因子的可逆相分离，从而形成生物分子凝聚物。这些凝聚物与纤维状的淀粉状蛋白样朊蛋白颗粒是截然不同的。通过将细胞遗传学分析、体外重建蛋白生化分析和定量生物物理学方法相结合，他们证实作为对突发应激作出的反应，Sup35凝聚物是通过pH诱导的液态相分离(liquid-like phase separation)而形成的。这些凝聚物初始时是液态的，但随后经固化后，形成保护性的蛋白凝胶。低温电子断层扫描结果表明这些凝胶状凝聚物由交联在一起的Sup35分子组成，形成一种多孔的网状物。一组带负电荷的氨基酸起着pH传感器的作用，调节着凝聚物形成。形成生物分子凝聚物的能力在亲缘关系较远的芽殖酵母和裂殖酵母中都存在。这提示着凝聚物形成是Sup35的朊蛋白结构域的一种保守的和古老的功能。与这种朊蛋白结构域的一个重要的生理功能相一致的是，翻译终止因子Sup35的具有催化活性的鸟苷三磷酸酶(GTPase)结构域在这种朊蛋白结构域不存在的情况下很容易形成不可逆的聚集体。因此，缺乏这种朊蛋白结构域的细胞当从应激中恢复过来时表现出受损的翻译活性和生长缺陷。这些数据表明朊蛋白结构域将Sup35的至关重要的GTP酶域将不可逆聚集中拯救出来，因而确保这种翻译终止因子在恶劣的环境条件下保持功能。

2.Science：重磅!开发疟疾疫苗有戏!揭示间日疟原虫通过劫持人转铁蛋白受体入侵红细胞

doi:10.1126/science.aan1078

在一项新的研究中，来自澳大利亚、美国、新加坡、德国、英国、泰国、巴西和新西兰的一个国际研究团队发现间日疟原虫通过劫持人体中的一种被称作转铁蛋白受体的蛋白来感染人类。他们随后成功地开发出阻止这种疟原虫劫持的抗体。相关研究结果发表在2018年1月5日的Science期刊上，论文标题为“Transferrin receptor 1 is a reticulocyte-specific receptor for Plasmodium vivax”。论文通信作者为澳大利亚沃尔特-伊丽莎霍尔医学研究所的Wai-Hong Tham副教授，论文第一作者为沃尔特-伊丽莎霍尔医学研究所的Jakub Gruszczyk博士。

这项研究发现间日疟原虫的疟原虫通过结合到人转铁蛋白受体上而引发感染。转铁蛋白受体在人体的年轻红细胞的铁运送中起着至关重要的作用。这一发现解决了科学家们十年来一直在努力解决的一个谜，也让世界开发抵抗间日疟原虫的有效疫苗更接近一步。

3.Science：啧啧称奇!为了自交，一种线虫丢失7000个基因

doi:10.1126/science.aao0827

大多数动物物种的繁殖需要一个雌性动物和一个雄性动物之间的交配。但是一些线虫已发进化出了自体受精(selfing, 即自交)的能力。在这些物种中，单个个体能够自体受精并繁殖后代。在一项新的研究中，来自美国马里兰大学、康奈尔大学、加州大学和加拿大多伦多大学的研究人员发现获得自体受精的能力可能导致一种线虫丢失它的四分之一的基因组，包括让雄性精子在交配时具有竞争优势的基因。相关研究结果发表在2018年1月5日的Science期刊上，论文标题为“Rapid genome shrinkage in a self-fertile nematode reveals sperm competition proteins”。

一百万年前，一种被称作Caenorhabditis briggsae的小型线虫进化出通过自体受精进行繁殖的能力。因此，大多数C. briggsae是雌雄同体，同时具有雄性器官和雌性器官。马里兰大学生物学教授Eric Haag及其研究团队专门研究性别进化，长期以来一直在研究C. briggsae，因为它们具有不寻常的繁殖行为。

为了研究自体受精如何影响C. briggsae进化，康奈尔大学分子生物学与遗传学助理教授Erich Schwarz对与C. briggsae亲缘关系最为接近的Caenorhabditis nigoni进行基因组测序。通过比较这两个线虫物种的基因组，这些研究人员发现自体受精的C. briggsae要比C. nigoni少7000个基因。随着时间的推移，C. briggsae失去了它的大约四分之一的基因组。

为了寻找这些丢失的基因中可能存在的与性相关的功能，这些研究人员着重关注一个被称作mss(male secreted short)的基因家族，该基因家族存在于C. nigoni中，但不存在于C. briggsae中。事实上，没有已知的自体受精的隐杆线虫属(Caenorhabditis)物种具有mss基因。根据Haag、Schwarz、前马里兰大学研究生Cristel Thomas和前马里兰大学本科生Rebecca Felde之前开展的研究，mss基因仅在异型杂交的雄性线虫物种中有活性。

这些研究人员利用一种被称作CRISPR的基因编辑工具移除异型杂交线虫物种Caenorhabditis remanei中的4个mss基因。结果，来自缺乏这些mss基因的雄性C. remanei的精子竞争不过来自具有这些mss基因的野生型雄性C. remanei的精子。相反地，当他们将mss基因插入到雄性C. briggsae中时，它们的精子在与来自野生型雄性C. briggsae和野生型C. briggsae雌雄同体的精子的竞争中胜出。

4.Science：揭示增加的HLA-A表达破坏人体控制HIV感染之谜

doi:10.1126/science.aam8825

人HLA(human leukocyte antigen, 人白细胞抗原)基因复合体在不同个体之间存在着很大的变异，这有助解释对传染病产生的免疫反应存在着个体差异。Veron Ramsuran等人研究了将近10000例HIV感染病例。HLA-A和HLA-B等位基因的表达与更高的病毒载量、下降的CD4+ T细胞数量和更快地进展到获得性免疫缺陷综合征(AIDS，俗称艾滋病)存在着关联。更高的HLA-A表达水平增加HLA-E表达，这会阻断自然杀伤细胞---在正常情形下清除病毒感染的细胞---表面上的一种被称作NKG2A的特定受体。因此，靶向NKG2A可能提供一种治疗HIV感染的治疗途径。

5.Science：震惊!肠道细菌影响免疫疗法抵抗上皮性肿瘤的效果

doi:10.1126/science.aan3706; doi:10.1126/science.aar2946

在一项新的研究中，来自法国的一个研究团队分析了249名接受了抗PD-1免疫治疗的肺癌、肾癌等多种上皮性肿瘤的患者，其中有69名患者在免疫治疗开始之前或刚开始时，接受了抗生素治疗 。他们发现这些接受抗生素治疗的患者对这种免疫治疗药物产生原发耐药性，很快就出现癌症复发，而且具有更短的存活期。这就说明抗生素治疗极大地影响免疫治疗的效果：抗生素抑制这种免疫治疗药物给晚期癌症患者带来的临床益处，而且这种原发性耐药是由于异常的肠道微生物组组成导致的。相关研究结果于2017年11月2日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors”。

为了寻找其中的因果机制，这些研究人员对这种免疫疗法作出反应的癌症患者和未作出反应的癌症患者的肠道微生物组进行比较。他们发现一种被称作Akkermansia muciniphila的有益细菌的 相对丰度与癌症患者对这种免疫疗法作出的临床反应相关联。在此之前，人们已发现这种细菌具有预防肥胖和糖尿病的作用。在这项新的研究中，他们发现它能够增强这种免疫疗法的效果。 随后，这些研究人员将来自对这种免疫疗法作出反应的癌症患者和未作出反应的癌症患者的粪便微生物组移植到无菌的或者接受抗生素治疗的小鼠体内，发现那些接受来自对这种免疫疗法作 出反应的癌症患者的粪便微生物组移植的小鼠对这种免疫疗法作出的反应得到更好的改善。此外，那些接受未作出反应的癌症患者的粪便微生物组移植的小鼠口服这种有益细菌补充剂后也能 够通过将CCR9+CXCR3+CD4+ T细胞招募到肿瘤床中，以一种依赖于IL-12的方式恢复对这种免疫疗法作出的反应。这些结果再次表明肠道微生物组调节着癌症免疫疗法的效果。

6.Science：震惊!肠道细菌调节黑色素瘤对免疫疗法作出的反应

doi:10.1126/science.aan4236; doi:10.1126/science.aar2946

在一项新的研究中，来自美国德州大学MD安德森癌症中心的研究人员报道生活在人肠道中的细菌能够如何影响癌症对免疫疗法作出的反应，这为改进治疗的研究开辟新的途径。相关研究结果 于2017年11月2日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Gut microbiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients”。 通过分析转移性黑色素瘤患者的 粪便样品来评估这些患者的肠道微生物组，这些研究人员发现如果这些患者含有更加多样化的肠道细菌群体或者大量的某些细菌，那么他们接受抗PD1免疫检查点阻断治疗后能够在更长的时间 内控制他们的疾病。

免疫检查点阻断药物会激活人体自身的免疫系统来攻击癌细胞，从而让大约25%的转移性黑色素瘤患者受益，但是这些免疫治疗反应并不总是持久的。为了评估肠道微生物组的影响，Wargo和 同事们分析了接受抗PD1免疫治疗的患者的粪便样品和口腔拭子(buccal swab)，其中口腔拭子是来自脸颊内的组织样品，而抗PD1免疫治疗阻断T细胞表面上的对免疫系统起着抑制作用的PD1 蛋白。他们开展16S rRNA测序和全基因组测序来确定口腔拭子和粪便微生物组的多样性、组成和功能潜力。

结果表明对抗PD1免疫治疗作出反应的患者(肠道中具有较高的有益的梭菌/瘤胃球菌水平)具有更多的T细胞进入到肿瘤中和更高水平的杀死异常细胞的循环T细胞。那些具有更高拟 杆菌水平的患者具有更高水平的循环调节性T细胞、髓源抑制性细胞(myeloid derived suppressor cells)和减弱的细胞因子反应，从而抑制抗肿瘤免疫反应。

最后，这些研究人员通过粪便微生物组移植(fecal microbiome transplant, FMT)将来自对抗PD1免疫治疗作出反应的患者和不作出反应的患者的粪便微生物组移植到无菌的小鼠中。那些接 受来自作出反应的患者的粪便微生物组移植的小鼠具有显著下降的肿瘤生长和更高水平的有益T细胞和更低水平的免疫抑制性细胞。当接受免疫检查点阻断治疗时，它们也具有更好的治疗结果 。

7.Science：特定肠道共生细菌能够提高癌症免疫疗法的治疗成功率

doi:10.1126/science.aao3290; doi:10.1126/science.aar2946

基于抗PD-1抗体的免疫疗法已经对癌症治疗产生重大影响，但是仅让一部分患者受益。导致不同患者之间出现不同治疗反应的一个原因可能是患者的不同的微生物组组成。在临床前小鼠模型中已经证实，微生物组组成影响抗肿瘤免疫反应和免疫治疗的疗效。Vyara Matson等人通过将针对选定细菌的16S核糖体RNA基因测序、宏基因组鸟枪法测序和定量聚合酶链式反应整合在一起，分析了来自接受免疫疗法之前的转移性黑素瘤患者的基准粪便样品。这些作者们观察到共生微生物组成与临床反应之间存在着显著的关联性。在对免疫疗法作出反应的转移性黑素瘤患者中更为丰富的细菌物种包括长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、产气柯林斯菌(Collinsella aerofaciens)和屎肠球菌(Enterococcus faecium)。将来自对免疫疗法作出反应的转移性黑素瘤患者的粪便材料移植到无菌小鼠中能够更好地控制肿瘤、增强T细胞功能和实现更大的抗PD-L1抗体药物的疗效。这些的研究结果提示着共生微生物组(commensal microbiome)可能对人类癌症患者的抗肿瘤免疫反应产生着重要的影响。

8.Science：揭示ATR激酶在有丝分裂中起着关键性作用

doi:10.1126/science.aan6490; doi:10.1126/science.aar4799

ATR激酶在有丝分裂S期和为了保护基因组完整性的DNA损伤应答期间发挥着重要作用。Lilian Kabeche等人 在有丝分裂中发现了一个独特的ATR激活通路，该通路也在抑制基因组的不稳定性中起着至关重要的作用。ATR由Aurora A招募并被有丝分裂染色体的着丝粒上的R环激活;这会导致Aurora B激活，这是准确的染色体分离所必需的。 这种有丝分裂的R环驱动的ATR信号转导通路可能潜在地用于寻找癌症治疗药物。

9.Science：炎性ILC2细胞是流动的哨兵

doi:10.1126/science.aam5809; doi:10.1126/science.aar4301

作为一种免疫细胞群体，2型先天性淋巴细胞(ILC2)在组织动态平衡和对蠕虫的免疫屏障中发挥着重要的作用。近期的研究已提示着ILC长期驻留在组织中，不会轻易地重新进入血液循环。然而，如今，Yuefeng Huang等人证实这些发现并不一定适用于IL-25反应性的KLRG1hi炎性ILC2(“inflammatory” ILC2, iILC2)亚群。在对外源性IL-25或蠕虫感染作出的反应中，小肠固有层中的iILC2前体细胞发生增殖，并且它们的鞘氨醇1-磷酸(S1P)受体表达。它们随后以一种部分依赖于S1P的方式迁移到淋巴器官和非淋巴器官中，参与至关重要的抗蠕虫感染反应和组织修复反应。

10.Science：探究大规模珊瑚白化的原因

doi:10.1126/science.aan8048

当应激条件导致藻类从珊瑚中逐出时，就会发生珊瑚白化(coral bleaching)。在人为的气候变暖之前，这样的事件是比较罕见的，这就允许珊瑚礁在发生的两次事件之间的间隙恢复过来。Terry P. Hughes等人研究了全球100个珊瑚礁，发现在如今珊瑚白化事件之间的平均间隙不到以前的一半。如此短的恢复期不允许珊瑚礁完全恢复。再者，诸如厄尔尼诺之类的变暖事件也让水温比之前更暖，正如一般的海洋条件那样。这些变化很可能使得珊瑚礁更难在两次应激事件之间的间隙恢复过来。

11.Science：有限的气候相关基因组变异导致黄色莺群体减少

doi:10.1126/science.aan4380; doi:10.1126/science.aar3920

随着气候变化，物种适应变化条件的能力可能直接关系到它们在未来的持久存在。 然而，确定这种情况是否发生和何时发生是具有挑战性的，这是因为很难区分物种衰减或保持的原因。Rachael A. Bay等人 研究了北美的黄色莺群体的基因组变异与环境之间的关系。 与探索和迁移行为相关的基因对气候适应的成功是较为重要的。此外，被鉴定为“遗传脆弱的(genetically vulnerable)”黄色莺群体因具有有限的气候相关基因组变异，它们的群体大小已在减少。